Science子刊：对关键免疫蛋白PD-1的新见解有助于开发治疗癌症和自身免疫性疾病的新策略

在一项新的研究中，来自美国纽约大学和英国牛津大学等研究机构的研究人员对一种名为PD-1的免疫细胞表面受体的工作原理的深入了解，揭示了限制PD-1发挥作用的治疗如何有可能得到加强，以提高其抗癌效果。这一发现还支持针对自身免疫性疾病的实验性治疗策略，因为刺激PD-1的作用，而不是限制它的作用，有可能阻止过度活跃的免疫反应。相关研究结果发表在2024年3月的Science Immunology期刊上，论文标题为“Transmembrane domain–driven PD-1 dimers mediate T cell inhibition”。

这些研究结果围绕身体的免疫系统展开，免疫系统会攻击受病毒感染的细胞和癌细胞，而放过正常细胞。为了让正常细胞免受免疫攻击，免疫系统使用了“免疫检查点”，即免疫细胞（包括T细胞）表面上的传感蛋白，当它们接收到正确的信号时就会关闭或抑制激活。免疫系统会将肿瘤识别为异常，但癌细胞可以劫持免疫检查点来关闭免疫反应。

在最重要的免疫检查点中，有一种PD-1的蛋白，一类相对较新的叫做免疫检查点抑制剂的药物可以关闭它，使肿瘤重新“显现”于免疫攻击之下。这些作者指出，这类药物至少对三分之一的各种癌症患者有一定疗效，但该领域正在紧急寻找提高其疗效和扩大其治疗范围的方法。

与此同时，PD-1 信号传导在类风湿性关节炎、红斑狼疮和 1 型糖尿病等自身免疫性疾病中也会减弱，这样一来，不受控制的免疫细胞作用就会产生炎症，从而损害组织。激动剂，即刺激 PD-1 的药物，目前已在临床试验中显示出希望。

许多免疫检查点是 T 细胞表面的受体，其作用是将细胞外的对接信息转移到受体在细胞内的信号传导部分。连接 PD-1 细胞外部分和细胞内部分的是跨膜部分。许多免疫受体成对（形成二聚体）后发挥作用，但迄今为止，PD-1 一直被认为是单独发挥作用，而不是以二聚体形式存在。

他们的研究结果表明，PD-1通过其跨膜部分的相互作用形成了二聚体。他们说，这一发现与其他免疫受体形成鲜明对比，后者通常通过受体的细胞外部分形成二聚体。在小鼠体内进行的进一步免疫细胞测试表明，促进PD-1形成二聚体，特别是在跨膜结构域，而不是在其外部或内部区域，会增强其抑制T细胞活性的能力，而减少跨膜部分二聚化则会降低PD-1抑制免疫细胞活性的能力。

论文共同第一作者、纽约大学格罗斯曼医学院的Elliot Philips博士说，“我们的研究揭示了PD-1受体在T细胞表面跨膜域内相互作用的驱动下以二聚体的形式发挥最佳功能，这与PD-1是单体的传统观点相反。”

图片来自Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.ade6256

论文共同通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院癌症免疫学家Jun Wang博士说，“我们的研究结果为PD-1免疫细胞蛋白的分子运作提供了新的视角，这些视角已被证明是开发当前一代抗癌免疫疗法的关键，也被证明是设计和开发治疗自身免疫性疾病的下一代免疫疗法的关键。”

论文共同通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院结构生物学家Xiang-Peng Kong博士说，“我们的目标是利用我们对PD-1功能的新认识，确定削弱其二聚化或配对是否有助于提高抗癌免疫疗法的疗效，同样重要的是，看看加强其二聚化是否有助于设计激动剂药物，使过度活跃的T细胞安静下来，抑制自身免疫性疾病中出现的炎症。目前，研究工作的重点是加强 PD-1 与其配体或信号分子的相互作用，这些配体或信号分子参与抑制 T 细胞的作用。”

Kong说，“我们的新研究表明，设计更好药物的研究工作应侧重于增加或减少PD-1的二聚化，以操纵T细胞的功能。”

这项新研究的其他发现包括，PD-1的跨膜部分氨基酸结构的单个变化就能增强或减弱 PD-1 在免疫反应中的抑制功能。这些作者计划进一步研究PD-1抑制剂和激动剂，看看能否为癌症和自身免疫性疾病量身定制更有效、更“合理设计”的疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Elliot Philips et al. Transmembrane Domain Driven PD-1 Dimers Mediate T Cell Inhibition. Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.ade6256.

'Double life' of key immune protein reveals new strategies for treating cancer and autoimmune diseases
https://medicalxpress.com/news/2024-03-life-key-immune-protein-reveals.html